Cell重磅:解决了近百年的问题！研究发现了闪过记忆的潜在机制

从阅读报纸到穿越繁忙的十字路口，人类通常使用工作记忆。工作记忆是一种能力有限的记忆系统，在许多复杂的认知活动中许多复杂的认知活动中发挥着重要作用。更准确地说，工作记忆是(1)临时存储与任务相关的信息的能力，而不需要感觉输入，而(2)用于有目的的追求、维护(例如，记住报纸上的前一句话)和操作(预计接下来会发生什么)。

这一双重过程需要高度的注意力和认知需求，并与智力和先进的管理功能有关。工作记忆障碍是学习障碍、衰老和注意力缺陷多动障碍（ADHD），阿尔茨海默氏病和精神分裂症尤为突出。

前额叶皮层确定了早期病变研究(1936年)（PFC）在工作记忆中的基本作用。神经生理学研究随后在灵长类动物和啮齿动物中进行。研究确定了与工作记忆相关的神经关系：皮质神经元的持续放电。这种持续放电持续数秒到数分钟，因为它远远超过了单个神经元的毫秒时间常数。

文章模式图(图源Cell）

尽管经过几十年的研究，我们对产生这种持续活动的大脑机制缺乏共识。一些模型提出了细胞独立过程，而另一些模型则提出了局部前馈或复发活性或远程环路。人们越来越重视持续活动以外的机制，特别是考虑到多个项目的强存储和抗干扰性。因此，需要更完整的模型。

过去，无偏倚的遗传作图方法是揭示可以将神经生理学和行为联系起来的基本分子机制的基础。尽管它们具有强大的功能，但无脊椎动物中这些开创性的基因作图方法受到（1）作图分辨率和（2）无法评估高阶认知过程（如选择性注意和工作记忆）的限制。

从这些方法中汲取灵感，解决明显的局限性，研究人员在这里使用多样性近交（DO）遗传多样性小鼠中的定量性状基因（QTL）定位。每只DO小鼠代表亲本独特的镶嵌体，具有高度的杂合性。它们为高分辨率基因绘图提供了理想的平台。DO与其他遗传多样性队列一起，它们将遗传基因座与多种特征相关联。随着基因编辑和绘图技术的进步，这种资源的出现为探索工作记忆的分子和神经环路机制提供了新的机会。

在这里，研究人员在工作记忆任务中约有200人DO小鼠进行了表型分析，并在5号染色体上明显识别出来QTL。基因座通过基因表达、功能丧失和行为研究进一步检查，发现了一个编码孤儿G蛋白质偶联受体Gpr12工作记忆所必需的基因，能在功能上促进工作记忆。

细胞和体内成像研究表明，GPR12树突位于丘脑皮质神经元中，促进活性依赖性钙反应，使丘脑皮质同步支持行为表现。这些结果突出了依赖性Gpr12丘脑对工作记忆的重要贡献。

参考消息：10.1016/j.cell.2020.09.011