一文写出 黑色素瘤的（新）辅助治疗

荷兰临床审计所长的 van Zeijl 近期对前列腺癌的（新的）利用于疗程顺利启动了控制系统综述，文章发此表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有余万人惨死于前列腺癌，其发病叛将仍逐年下降，迄今为止 IIa-c 期和 III 期病变的 5 年求生存叛将都为 55～80% 和 40～78%，IV 期病变的 1 年求生存叛将为 35～62%。对于 I-IIIb 期病变，切除术仍是疗程的基石，但无论如何改进术式，无论如何换用切除术都很难进一步大幅提更高求生存叛将，必须利用利用于疗程目的。

控制系统靶向疗程和致病疗法已被确认有效率，数据分析者检索了从 2000 年 1 同年到 2016 年 3 同年 I 到 III 期可切掉前列腺癌的之外 II/III 期临床研究，以分析（新的）利用于疗程对更高风险前列腺癌的。

利用于疗程

利用于疗程的临床研究主要集中所于在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年求生存叛将 ≤ 50% 的 III 期术后的病变，以外临床研究针对更高风险 II 期病变或 IV 期病变。疗程方式也都有化疗、致病疗程、介导、狂犬病、依赖性 CTLA-4 依赖性体、依赖性 PD-1 依赖性体、BRAF 和 MEK 药物（详见示意图 1）。

示意图 1 前列腺癌控制系统疗程的发展

1． 化疗

尽管中所间体叛将仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移性前列腺癌的标准化疗程提议，中所位求生存为 5.6～11 同年。由于既往数据分析样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步数据分析。

2． 致病疗程

致病疗法是通过依赖性病变致病控制系统、增强致病转发来对依赖性前列腺癌，应用于期望很差。由于前列腺癌是致病原性强悍的前列腺癌之一，近数十年该领域数据分析尤其， 1995 年介导 a（IFNa）被批复用作利用于疗程，2011 年开始致病则会药物慢慢地普及化，这些致病疗法有更更高的中所间体叛将、很短的无病求生存（PFS）和总求生存（OS）。

1) 介导

IFNa 疗程中叶前列腺癌的精准度不曾得到确认，FDA 批复 IFNa 用作利用于疗程是基于 1995 美国东部协作组的一项随机对应 飞行测试（RCT），该飞行测试结果显示更高口服 IFNa 都能延至无复遭遇存（RFS）和 OS，但该数据分析的样本量相比较小（n = 280）且数据分析结果显示药物毒素很强。之后的 RCTs 和其他数据分析都最终确认 IFNa 能延至远期无转移求生存（DMFS）和 OS。

该药物存在非议的另一个缘故就是其不堪重负的毒素作用不堪重负减小了病变的求生存恒星质量。期望数据分析应致力于辨识受益于 IFN 疗程的亚组人群，以避免无获利人群接受不必要的疗程。迄今为止发现烷基（IFN-a-2b）似乎能延至 IIb/III-N1 期和病变型病变的 RFS 和 DMFS。

此表 1 正在顺利启动或已启动的更高风险前列腺癌利用于疗程的 III 期临床研究

1NCT01502696依此T(2-4)bN0M0样本量1200执行2年PEG IFN-a 2b对应观察性数据分析往北OS, RFS, QoL, 毒素状况R启动星期20202NCT01274338依此

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

执行

1 年伊匹单依赖性

对应1年更高口服重组IFN-a 2b往北

OS, RFS, QoL, 毒素

状况

C

启动星期

2018

3

NCT00636168

依此

III

样本量

951

执行

3 年伊匹单依赖性

对应

阿司匹林

往北

OS, RFS, QoL, 毒素

状况

F

启动星期

2015

4

NCT02506153

依此

III 或 IV

样本量

1378

执行

1 年帕母单依赖性

对应

1 年更高口服重组 IFN-a 2b

往北

OS, RFS, QoL, 毒素

状况

R

启动星期

2020

5NCT02362594依此

III

样本量

900

执行

1 年帕母单依赖性

对应

阿司匹林

往北

OS, RFS

状况

R

启动星期

2023

6

NCT02388906

依此

IIIB/C 或 IV

样本量

800

执行

1 年伊匹单依赖性和阿司匹林也就是说纳武单依赖性

对应

1 年纳武单依赖性和阿司匹林也就是说伊匹单依赖性

往北

OS, RFS

状况

C

启动星期

2019

7

NCT01667419

依此

III

样本量

475

执行

1 年威罗菲尼

对应

阿司匹林

往北

OS, RFS, QoL, 兼容性

状况

C

启动星期

2020

8

NCT01682083

依此

III

样本量

852

执行

1 年曾达拉菲尼或曲美替尼

对应

阿司匹林

往北

OS, RFS, 兼容性

状况

C

启动星期

2018

备注

R-招集，C-停用，F-启动，PEG-烷基化，IFN-介导，

OS-总求生存，RFS-无复遭遇存，QoL-求生存疗程

2) 狂犬病

前列腺癌狂犬病可诱导但不会的致病系统以迫使转移。前列腺癌蛋白此表曾达多种完全相同的之外肝蛋白，最理想的狂犬病是能包含所有之外肝蛋白供肝蛋白递呈蛋白（APC）辨识并诱导合理的致病转发。早期肝蛋白此表征和诱导的致病依赖性相比要强，此时狂犬病也许更好地抑止。

透过自体蛋白激发的狂犬病是典型的个体化疗程，但制备这些狂犬病耗时内都，这给同种异体狂犬病的应用于留下了空间内。既往临床研究结果显示迄今为止的同种异体狂犬病的欠佳，有些甚至也许有害，而自体狂犬病期望很差，2014 年 Wilgenhof 等透过自体树突状蛋白（DC）疗程 III/IV 期术后病变，6.4 年中所位随访期天内有 1/3 病变无病求生存且超过 50% 的病变存活。

3) 依赖性 CTLA-4 依赖性体

蛋白毒素 T 蛋白之外肝蛋白 4（CTLA-4）是致病则会肽药物，CTLA-4 相辅相成 APC 能依赖性 T 蛋白功能，进而压制病变自身的致病系统。伊匹单依赖性可以阻断 CTLA-4 作用，促成 T 蛋白活化和增殖。临床主治医师无需提防伊匹单依赖性的类药物，最类似的不良中所间体都有腹泻、结肠炎、内分泌控制系统副中所间体（如外周机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、过敏性和重度松弛。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 除此以外结果显示伊匹单依赖性总体大幅提更高 III-IV 期病变中所位 OS，28.5% 的病变前列腺癌得到了控制。因此欧洲食品税务（EMA）于 2011 年批复伊匹单依赖性用作 III 和 IV 期不应切掉前列腺癌病变的疗程。迄今为止有数项临床研究仍在顺利启动，以数据分析完全相同口服伊匹单依赖性针对完全相同依此病变的。

4) 依赖性 PD-1 依赖性体

程序性惨丧生蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是蛋白此表面的 T 蛋白共依赖性肽。较长星期的组织中所 PD-1 与其配体 PD-L1 相辅相成后都能依赖性过度的致病转发，维持致病耐受。前列腺癌蛋白此表曾达 PD-L1 都能依赖性 T 蛋白活化和增殖，依赖性 PD-1 依赖性体都能阻断这一作用。

相比伊匹单依赖性，依赖性 PD-1 依赖性体的类药物较少遭遇但毒素相当，主要的类药物都有腹泻、结肠炎、肝炎甚至肝衰竭、内分泌前列腺癌、非典型、肾功能减退以及过敏性、瘙痒症等此表皮毒素中所间体。

2015 年 EMA 批复依赖性 PD-1 依赖性体纳武单依赖性和帕母单依赖性用作疗程不应切掉的 IIIc 和 IV 期前列腺癌，同年 FDA 批复联合行动应用于纳武单依赖性和伊匹单依赖性疗程中叶前列腺癌。数据分析确认纳武单依赖性总体大幅提更高 BRAF 野生型病变的 OS 和 PFS，随后领域专家开展了数项之外临床研究相比依赖性 PD-1 依赖性体与依赖性 CTLA-4 依赖性体或 IFNa 的，以及依赖性 PD-1 依赖性体用作可切掉中叶前列腺癌病变的，迄今为止飞行测试仍在顺利启动。

5) BRAF 和 MEK 药物

约 50% 的前列腺癌病变存在 BRAF 基因突变，基因突变与日照有关。依赖性的糖类趋化此表征 BRAF 通过依赖性丝裂原活化蛋白趋化此表征（MAPK）通路在蛋白增殖中所发挥极其重要作用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的酪氨酸趋化此表征。

数据分析结果显示 BRAF 药物威罗菲尼和曾达拉菲尼都能诱发 III-IV 期 BRAF 基因突变的病变激发强烈的转发，但 6～8 同年后病变不会出现脑膜炎和前列腺癌进展，这种脑膜炎以外是由于 BRAF 再依赖性或 MEK 基因突变（详见示意图 2）。

联合行动应用于 BRAF 药物和 MEK 药物都能延至 PFS 和 OS，增高中所间体叛将。类似的药物副中所间体都有腹痛、松弛、脱发、恶心和腹泻，BRAF 药物还能诱发肤受到影响，如过敏性、光敏、过度1]，甚至此表皮。

示意图 2 BRAF 药物遭遇脑膜炎的原理

新的利用于疗程

新的利用于疗程不仅能改善实体的病症，还能大幅提更高切除术切掉叛将和局部控制叛将，其都能通过监测中所间体和术后流行病学顺利启动分析，对新的利用于疗程不转发的病变可以改用更合适的执行。更高风险前列腺癌的新的利用于疗程还处在早期阶段，以致病疗程为主，都有介导、依赖性 CTLA-4 依赖性体、依赖性 PD-1 依赖性体、BRAF 和 MEK 药物、T-VEC，之外临床研究仍在顺利启动中所。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被批复用作疗程中叶前列腺癌。T-VEC 都能在蛋白中所拷贝并刺激这些蛋白激发粒蛋白-巨噬蛋白集落刺激此表征（GM-CSF），当这些蛋白硫化时 GM-CSF 被释放。）

小结

（新的）利用于疗程在中叶前列腺癌的很差造成了了尤其的注目，大家都在翘首期待 III 期临床研究的解析结果，鉴于中叶飞行测试观察到的不良事件不堪重负影响病变生活恒星质量，在注目 RFS 和 OS 的同时，也要重视求生存恒星质量的分析。

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总编： 汪宇慧